经过半个多世纪的发展，质子治疗已经成为先进的放疗技术。回顾历史，我们把质子治疗的发展分为四个阶段： 1946~1980年 研究开发阶段：这个阶段是质子治疗方法的提出，以及在实验室里的验证； 1980~2000年 应用与发展阶段：这个阶段主要任务是在已经取得的成熟质子治疗工作基础上，扩大应用规模与为社会上广大患者服务； 2000~2012年 推广与市场开发阶段：这个阶段商用质子系统趋于成熟，大型的肿瘤医院采购多室系统； 2012年以后 新技术变革阶段：这个阶段商用质子系统已经非常成熟，同时不断有新技术出现，质子放疗向精准治疗方向稳步前进。为降低投资和患者费用，小型质子系统从这个时期开始流行起来。
1 1946~1980年 研究开发阶段
很有意思的是第一位提出质子治疗的并非医生，而是一位参与过曼哈顿计划的美国物理学家：罗伯特·赖斯本·威尔逊(Robert Rathbun Wilson, 1914~2000)，他是第一位提出质子治疗的科学家——使用质子束治疗癌症[1]。
图1 罗伯特·赖斯本·威尔逊
二战结束后，威尔逊被任命为哈佛大学副教授，但在1946年的大部分时间里，他在伯克利大学为哈佛大学设计了一个新的150 MeV回旋加速器，以取代在战争中移交给洛斯阿拉莫斯的回旋加速器。威尔逊发现150 MeV回旋加速器产生的高能质子可用于粒子治疗[2]。
-
质子布拉格峰(Bragg Peak)的天然物理优势，可以实现定向“爆破”，在射程终点后的剂量几乎等于零； -
单一能量的质子流转相同的射程(深度)传递最大剂量值，不同深度的肿瘤可用不同能量质子来照射治疗，固定深度的肿瘤可用单一能量质子进行若干次的照射。
威尔逊文章中单个质子的Bragg Peak，虚线表示由于单个140 MeV质子引起的相对剂量。完整的曲线定性地显示了组织中140 MeV质子束的深度剂量曲线。
1.1 质子治疗初次探索
1950~1960年，质子治疗还处于试验阶段，美国欧洲和苏联的大型研究机构纷纷展开研究，这个时期用的都是非专用质子加速器，例如：美国加利福尼亚大学劳伦斯-伯克利国家实验室、美国哈佛大学回旋加速器实验室、瑞典乌普萨拉大学研究所、苏联莫斯科理论与实验物理研究所、苏联社布纳联合核子研究所。
这个阶段引人注目的里程碑事件有：
-
1954年，美国伯克利国家实验室完成了第一例癌症患者的治疗； -
1957年，瑞典乌普萨拉大学研究所第一次使用能量调制器。
1.2 质子治疗专用加速器
癌症的离子治疗于1970年代中期在伯克利和哈佛大学开始。当这种处理产生预期的结果时，在包括日本在内的发达国家，对开发专用加速器的需求就增加了，而不是与核研究小组共享加速器。第一批专用的加速器是在美国Loma Linda大学实施的质子治疗系统，以及位于日本国立放射科学研究所(NIRS)的千叶重离子医学加速器(HIMAC)。
哈佛大学打算在1980年代开发一种用于质子治疗的专用加速器，但是这个里程碑首先是在南加州的Loma Linda大学实现的。1985年，Loma Linda大学医学院放射医学系主任James M. Slater委托费米实验室开发适合于医院的小型质子加速器。在已经退休担任董事的威尔逊的鼓励下，费米实验室开发了一种能够将质子束加速至250 MeV的同步加速器，安装在Loma Linda大学。
与以前使用固定束的系统相反，该系统包含一个旋转机架，该机架允许以任何方向照射人体的所有部位。自从该系统发展以来，旋转机架已成为质子治疗系统的标准功能。1990年底，Loma Linda大学的质子治疗系统开始用于治疗患者，25年内治疗了18,362名患者(全球离子治疗设备中接受治疗患者数量最多)。至今，该系统仍在运行，并继续每天更新治疗记录。
-
1961年，哈佛大学回旋加速器实验室与马萨诸塞州总医院之间开始了合作以进行质子治疗。在接下来的41年中，该计划完善和扩展了这些技术。在2002年关闭之前，总共收治了9000多例患者； -
1985年，Loma Linda大学使用专门的质子治疗加速器进行治疗，并第一次使用旋转机架进行多方向照射。
2 1980~2000年 应用与发展阶段
-
大多数机构开始考虑建造专用质子治疗装置与质子治疗专用医院； -
看中社会医疗效应，扩大质子治疗在癌症患者治疗的优越作用与社会上的影响； -
经济效应还没有提上日程，至少在开始建造专用质子治疗装置时并不期望在建后若干年内能收回建造投资； -
金融与商界对单独投资尚在犹豫，建造装置资金需依靠政府与社会慈善团体已经用部分债券形式来筹集部分建造资金，因此已初步具有一些市场经济商业化色彩。
2001年，麻省总医院(MGH)将Harvard Cyclotron Labtoratory(HCL)的项目转到了它的主医院校区。当设备被购买的时候，质子治疗仍然被认为主要是实验性的，是研究工作的一部分。事实上，这个建设项目的部分资金来自美国国家癌症研究所。而出售给麻省总医院的商业设备引起了不同公司提供质子治疗方案的兴趣，也引起了各大医院购买质子治疗设备的兴趣。从那时起，许多其他以医院陆续引进质子治疗系统。
-
1991年，IBA推出第一台230 MeV等时回旋质子加速器，目前全球有超过25家医院使用IBA的商用质子治疗系统； -
1993年，ACCEL成立推出一台250 MeV超导等时回旋加速器，并于2004年安装在里内克质子治疗中心。
3 2000~2012年 推广与市场开发阶段
经过几十年的积淀和发展，质子技术和设备逐渐从研究机构中剥离出来，成立商业公司，随着需求的增加，商用质子系统趋于成熟，有能力的肿瘤医院采购多室系统。同时更多商用质子系统供应商出现：IBA、Varian、Mevion、Protom、Hitachi等，医院可以有更多选择，新技术在逐渐激励的竞争环境下不断发展。
-
越来越多的财团、商界、机关、团体已表示愿意投资建造专用质子治疗治疗系统；
-
在国际上与国内低利息的政策下，投资制造专用质子治疗项目的投资回收不再比投资其他项目长；
-
质子治疗装置本身属高科技工程，而21世纪时高科技的世纪，与高科技项目有关的股票看好，于是金融与商界投资意愿强烈；
-
除去上述经济效应外，质子治疗项目还有极大的社会效应，容易得到社会各界的支持，能取得社会效益与经济效益的双丰收。
-
2001年，安装在麻省总医院的IBA商用系统治疗了第一例患者；
-
2007年，Varian收购Accel，在德国成立Varian Medical Systems Particle Therapy GmbH ；
-
2008年，IBA和麻省总医院联合开发PBS技术，并成功治疗患者。
图6 PBS技术
4 2012以后 新技术变革阶段
-
很多大医院都已经安装了多室系统；欧美发达经济体市场趋于饱和；
-
质子治疗系统小型化紧凑型技术涌现；
-
患者治疗费用下降，质子治疗技术正在实现大众普及；
-
FLASH、大分割治疗等技术出现；
-
图像引导自适应质子治疗开始研究。
这个阶段引人注目的里程碑事件有：
-
2012年，Mevion紧凑型质子系统获得FDA认证；
-
2014年，IBA紧凑型质子系统Proteus®ONE治疗了第一例患者；
-
2015年，居里实验室进行第一例动物FLASH治疗的实验；
-
2019年，ProTom基于同步加速器的小型质子系统获得FDA认证。
图7 Mevion紧凑型质子系统
5 国内发展情况
图8 全球质子重离子治疗量增长图
6 总结
1. Tollestrup, A. V. (2000).Robert Rathbun Wilson (1914–2000). Nature, 404(6776), 350–350.doi:10.1038/35006208.
2. Williams, L. E. (2004). A Brief History of the Harvard University Cyclotrons. American Journal of Roentgenology, 183(6), 1558–1558. doi:10.2214/ajr.183.6.01831558.
3. WILSON R. R. (1946). Radiological use of fast protons. Radiology, 47(5), 487–491. doi.org/10.1148/47.5.487.